天花疫情极大地帮助了埃尔南·科尔特斯征服阿兹特克帝国。疫情使当地人口锐减,削弱了他们的防御。 1519年,埃尔南·科尔特斯抵达墨西哥。他旨在征服强大的阿兹特克帝国。他的军事策略和联盟至关重要,但天花成为了一个意外盟友。这种欧洲疾病对美洲来说是新的。到1520年末,它席卷了特诺奇蒂特兰。估计有25%的人口死亡,包括皇帝奎特拉瓦克。